Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO抑制能量代谢新机制

肥胖症系统性等位基因（FTO）是第一个被发掘出在肥胖症之前发挥不可或缺作用的等位基因，在可调运动量和脂肪含量之外具有不可或缺作用，但确切的化学键系统以及是否并不需要利用小化学键化合物抑制FTO活性来疗法肥胖症系统性的新陈代谢类病症长期以来并不明确。学部委员北京等位基因第三组研究者所杨运桂团队与北京人类科学研究者所黄牛和张二荃团队合作发掘出，特为他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的辅助疗法药物，并不需要通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去底物酶活性介导能量新陈代谢。系统性研究者成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 大篇幅在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A省略作为旅行者RNA上丰度最高的省略子类，国际上参与爬行动物的成年期、免疫、小鼠更新、脂肪分化以及生成和分散等人类处理过程。研究者团队采用基于结构的终端筛选方法发掘出了特为他卡朋能直接结合FTO并抑制其m6A去底物酶活性，而对另一m6A去底物酶ALKBH5以及DNA底物和第三组蛋白质省略的去底物酶没有特异性。研究者发掘出肠道在服用特为他卡朋后表现出运动量显着减少、摄入量高水平明显降低以及脂肪第三的组织产热明显增强等特征。随后通过激活第三组分析方法发掘出催化反应极其不可或缺等位基因G6PC在FTO敲低后传达显着下调。通过分析方法肝FTO状况性敲除的肠道之前肝第三的组织的激活第三组以及m6A的省略谱数据后发掘出，在FTO状况敲除肝第三的组织之前FOXO1旅行者RNA上两个m6A省略位点高水平升高，从而介导了G6PC传达。为了进一步研究者肠道肝之前FTO如何介导G6PC的传达，研究者者通过腺病毒整合G6PC操纵子萤光素酶报告系统来观察肠道肝萤光成像。肝状况性敲除FTO或FOXO1，以及喂食特为他卡朋的肠道都呈现出G6PC信号增强的特征。野生型FTO能回补G6PC萤光信号而m6A去底物极其不可或缺突变的FTO则只能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC渠道在肝之前介导摄入量变化的系统。研究者者还发掘出，特为他卡朋引致肠道腰椎白色脂肪第三的组织（iWAT）产热增加的化学键系统也同样是由于FTO受到抑制后，FOXO1旅行者RNA上m6A高水平增加引致FOXO1蛋白质传达下调所致。与肝第三的组织不同的是，在脂肪第三的组织之前FOXO1对激活因子的特异性能回落产热极其不可或缺因子UCP1的传达。UCP1操纵子的萤光素酶报告等位基因实验证实，FTO敲低后m6A省略高水平在FOXO1旅行者RNA上升高，引致了FOXO1蛋白质传达下调，从而回落了UCP1的传达。该研究者进一步揭示了FTO在能量新陈代谢之外介导的化学键系统，并且FTO的药物特为他卡朋的发掘出对肥胖症患儿的临床用药具有一定指导意义。值得注意出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116