Nature：“瘦素”为何有助肥胖症？魔剪CRISPR破解20年谜题

这一都于深入研究成果于4月末18日网络服务发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学药学院的神经生物学家依靠“暗影剪”技术开发CRISPR，在豚鼠下丘脑区域找出一个神经回路，表明其正是leptin控制糖尿病、肾病的实际上抗病毒。与此同时，他们还阐明了leptin抑制食欲的两种各不相同组态。错综复杂leptin的谜团虽然错综复杂leptin的深入研究并未为糖尿病、肾病关键性问题导致了发生变化，但是该分子结构的临床应用始终局限。一直以来，生物学家们都希望可以挖掘leptin在糖尿病、肾病当中的前瞻性。当leptin或者特异性失调，非常容易造成了暴饮暴食，从而增加糖尿病、2HG肾病的风险。然而，额外说明leptin却不能病患这类营养不良，因为大基本上糖尿病者都仅指leptin顽抗体质（原因推断出），所以限制了leptin的临床机遇。虽然leptin特异性在多种神经细胞膜当中表达，但是多年的深入研究依然都未找出鼓动leptin分子结构组态的特定轴突。是否依赖于这一类相同轴突？科学界严厉批评一直依赖于争议。“如果找不到leptin功用的毫无疑问靶点，深入研究将很难开展。” 塔夫茨药学院神经科学助理系主任Dong Kong指出道，“过去，我们的深入研究说道了仅次于的事实——leptin如何工作？leptin顽抗如何形成？这些疑问借以leptin成为一种更有临床意义的分子结构，用做顽抗糖尿病、肾病。”颠覆主流观点在寻找leptin功用尽可能的处理过程当中，Dong Kong团队抓住了一个值得注意的发掘出——leptin以法理于胰岛素的方式纠正1HG肾病，从而成功绕过了leptin诱因性的关键性问题。他们以幼小豚鼠（不糖尿病）为数学方法，依靠链苯基敦抗生素（streptozotocin，毁坏胰腺细胞膜、阻止胰岛素、leptin表达）正向肾病，并就有患病豚鼠的神经系统活动。结果显示，豚鼠下丘脑当中的AgRP轴突（一类饥饿诱因细胞膜）更为引人注目。深入研究技术人员推测，由链苯基敦抗生素正向的leptin缺乏可能会激活AgRP轴突。随后的深入研究也表明了这一举例——瘦素可以抑制AgRP轴突，并迅速逆转肾病！事实上，AgRP轴突被认为是leptin的实际上靶点并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一假说，但是因为生物学家们依靠当年流行的Cre-LoxP基因编辑技术开发敲除AgRP轴突当中的leptin特异性，并没有用到像是leptin遗漏造成了的糖尿病或者肾病关键性问题。所以，基本上生物学家舍弃了这一观点。过去，Dong Kong团队重燃决心，他们依靠CRISPR基因编辑技术开发特异性敲除身为幼小豚鼠的AgRP轴突leptin特异性，用到了不一样的结果：AgRP轴突遗漏leptin特异性后，豚鼠非常容易暴发糖尿病和肾病关键性问题，同时很大程度上削弱了leptin顽抗糖尿病、肾病的全力功用。这意味着，AgRP轴突显然是基因表达leptin功用的主要细胞膜。Leptin抑制AgRP 轴突的组态除了阐明leptin功用的主要尽可能，Dong Kong团队还说道了一个关键性关键性问题，即leptin抑制AgRP 轴突的组态。他们共发掘出了两种各不相同的闭环：1）pre-synaptic组态，神经系统当中不可或缺的抑制性神经递质GABA负责基因表达AgRP轴突，从而负面影响leptin对于排泄食物的及时鼓动。2）post-synaptic组态，对ATP诱因的钾离子通道是leptin功用做AgRP轴突（旨在基因表达血糖、光能平衡）的关键性元素。这一系列结果借以找出造成了糖尿病、leptin顽抗等关键性问题的分子结构组态，从而为病患给予原先发掘出和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.